连续流微反应技术在药物合成中的应用
基于微反应器的连续流微反应技术在化学制药行业还是相对较新的概念，相比于传统釜式合成方式，该反应技术具有传质传热效率高、本质安全、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等诸多优势，其用于化学药物合成中的研究越来越多。总体来说，化学药物合成的工艺路线较长，各步反应间常存在体系兼容性、溶剂置换、分离纯化和加料顺序等方面的问题，造成各单步合成转化之间的工艺衔接和耦合后处理步骤是“端-到-端”多步连续流微反应技术的难点和挑战，亟待进一步发展。
1、药物合成工艺现状
药物是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的重要物品，也是一种特殊商品。化学制药工业是集中度高、利润率高、专利保护周密、竞争激烈的知识密集型高技术工业。当前，化学制药工业仍主要采用传统釜式生产方式，存在装料、卸料等辅助操作时间长、工人劳动强度大、不易自主控制、传质传热慢，易造成温度、浓度不均匀，进而导致时空收率低和批次之间产品质量稳定性差等缺点，尤其处理高温、高压、强放热反应和易燃、易爆、有毒、有害原料或中间体时，传统釜式反应过程存在难以精确控制、安全隐患大等问题。由于原子经济性和过程实用性等要求，工艺路线替代方法往往成本高昂且路线更长，因此开发安全高效和精确可控的新反应技术非常紧迫和意义重大。
2、微反应技术对药物合成的改进优化
微反应器的出现为解决上述问题创造了新的机会，为化学制药新技术的开发提供了高效的平台，成为了最近几年兴起的连续流微反应技术的重要组成部分。微反应器是重要的化工过程强化设备，设备尺寸小，物料扩散距离短，质量和热量可实现快速传递和精准控制，反应转化速率、选择性得到显著提高，反应体积微型化提高过程集成度，持液量小使过程本质安全。因其优异性能，微反应器在化学药物合成领域受到越来越多的关注。相比于其他精细化学品的合成，化学制药工业的特点有：
①药物分子复杂，合成路线长，总收率较低；
②生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；
③产品质量要求严格；
④“三废”（废渣、废气和废水）多，且成分复杂。
因此化学制药工业亟需发展新的连续流微反应技术来实现过程强化，提高反应选择性和收率，降低物耗能耗和最小化“三废”排放，实现本质安全、高效节能和绿色无污染的可持续发展。与常规反应器相比，微尺度空间内的流动、混合和传递过程具有特殊性，深入认识其流动、混合和传递现象是实现微反应器优化设计、高效操控和反应过程开发的基础。因此，自从微反应器出现以来，国内外许多科学家对其内部的流动形态、混合机理和传热传质特性规律等进行了系统研究，发展了相应的理论和数学模型进行定量描述，为微反应器系统的开发和应用奠定了良好的工程学基础。
连续流动方式时空效率高，尽管单个微反应器的反应体积很小，但通过采用连续流技术可使单位时间和单位体积的生产能力达到甚至超过釜式反应过程。目前，实验室尺度反应系统可实现从μg级到kg级的药物合成制备，而工业上采用多反应器数目并行放大方式可实现吨级的产量。相较于传统的釜式反应过程，连续流微反应技术优势可总结如下：
①反应设备尺寸小，物料混合快、传质传热效率高，易实现过程强化；
②停留时间分布窄、系统响应迅速、过程重复性好，产品质量稳定；
③小试工艺可直接进行放大。精细化工行业中的反应器绝大多数是间歇式反应器。由于传质、传热的不同，放大的流程一般都是实验室验证、小试、中试、工业化生产。而由于微反应器自身的优势，小试的工艺条件可以直接进行放大，大大缩短了工艺开发的时间；
④精确控制反应温度。得益于微反应器极大的换热面积，反应过程中物料的温度可以维持恒定。对于强放热的反应，热量也可以及时移除，避免了间歇釜式反应器传质与传热局限造成的局部过热现象，降低副反应发生的可行性；
⑤精确控制反应时间。在连续流动的微反应器中，通过对反应器的组装与拆分，亦或是通过调节物料的流速，可以对反应时间（微反应器内即停留时间）进行精确控制，可以消除因为反应时间过长造成的副反应；
⑥精确控制物料配比。微反应器传质系数比间歇反应器高几个数量级，因此物料在接触的瞬间即混合均匀，避免物料配比过量造成的副反应；
⑦安全可控。由于传热系数极高，即使反应突然释放大量热量，也可以在短时间内被移除，反应温度在设定范围内，最大程度地减少了发生安全事故的可能性。而且微反应器中物料量少，即使反应失控，危害程度有限。
⑧连续化操作，时空效率高，节省劳力。据统计，在化学药物合成反应中大约有18.5%的反应工艺可以通过连续流微反应技术在选择性、时空收率、安全性和经济性等方面得到优化和提升。
